Organisation • Expertise Portfolio

Forschungsschwerpunkte:

• Simulation der molekularen Mechanismen der Tumorzellmetastasierung in vitro
• Rolle von Adhäsionsrezeptoren bei der Metastasierung und deren Inhibition
• Überwindung der Chemoresistenz von Tumorzellen durch Drug delivery systems (liposomales Targeting)

Aktuelle Projekte:

• Antimetastatische Wirksamkeit von Heparin; Heparin-Selektin sowie Heparin-Intergin Wechselwirkungen
• Targetierung von resistenten Tumorzellen mit Cisplatin- und Doxorubicin-Liposomen
• Einfluss spezifischer Lipide auf die Adhäsionswirkung von Tumorzellen im Metastasierungsprozess

Methoden/Modelle:

• Biosensorik, massesensitive Sensoren (QCM, SAW) für kinetische Bindungsuntersuchungen
• Fluoreszenzmikroskopie
• Zellbiologische Techniken

Kooperationspartner:

• Prof. Ulrich Jaehde, Pharmazie Bonn
• Prof. Ulrich Massing, Tumorklinik Freiburg
• Dr. Iduna Fichtner, Dr. Reiner Zeisig, MDC Berlin
• Dr. Lubor Borsig, Universität Zürich
• Prof. Benito Casu, Dr. Annamaria Naggi, Istituto Ronzoni, Milano

Publikationen:

Forschungsschwerpunkte:

• Pharmakogenetik
• Pharmakokinetik
• Arzneistoffmetabolismus- und Transport
• Klinische Arnzeimittelforschung

Aktuelle Projekte:

• Gen-Gen-Interaktionen: Bedeutung kombinierter Effekte genetischer Varianten in Arzneistoffmetabolismus und Membrantransport
• Funktionelle Pharmakogenetik unterschiedlicher in der onkologischen Therapie wichtiger Medikamente: Cyclophosphamid, Doxorubicin, 5-Fluorouracil, Gemcitabin, Platinderivate sowie Antiemetika aus der Gruppe der 5-HT3-Rezeptorantagonisten
• Genetische Variation bei renalen Arzneimittelwirkungen und Nebenwirkungen
• Die ungeklärte Variation: Studien zur weiteren Aufklärung des gegenwärtig durch molekulargenetische Typisierung nicht erklärten Variation in Enzymen des Arzneistoffmetabolismus und in Membrantransportern

Methoden/Modelle:

• Klinische Arzneimittelforschung: Phase I/II und nichtinterventionelle bzw. epidemiologische Studiendesigns
• Molekular- und Zellbiologie: Generierung und Arbeiten mit rekombinanten Zelllinien zur Analyse genetischer Variation in Arzneimittel-Membrantransport, Arzneimittelmetabolismus und Rezeptorwirkungen
• Pharmakokinetik und Populationspharmakokinetik sowie Metaanalysen

Geräte (zusätzlich zur Grundausstattung, Großgeräte):

DNA-Kapillarsequenzer, Real-time-PCR, HPLC-MS

Kooperationspartner:

• Kardiologie, Hämatologie/Onkologie, Allgemein- und Visceralchirurgie, Psychiatrie, Universitätsmedizin Göttingen
• Prof. J. Kirchheiner, Klinische Pharmakologie, Ulm
• Prof. M. Schwab, Dr. R. Kerb, Klinische Pharmakologie, Dr. Margarete Fischer-Boch-Institut Stuttgart/ Universität Tübingen

Publikationen:

1)  Hoffmann M, Schirmer M.A, Tzvetkov M.V, Kreuz M, Ziepert M, Wojnowski L, Kube D, Pfreundschuh M, Trümper L, Loeffler M & BROCKMÖLLER J. 2010. A functional polymorphism in the NAD(P)H oxidase subunit CYBA is related to gene expression, enzyme activity, and outcome in non-Hodgkin lymphoma.  German Study Group for High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma. Cancer Res. 2010 Mar 15. 70(6): 2328-38.

2)  Tzvetkov M.V, Vormfelde S.V, Balen D, Meineke I, Schmidt T, Sehrt D, Saboliæ I, Koepsell H & BROCKMÖLLER J. 2009. The effects of genetic polymorphisms in the organic cation transporters OCT1, OCT2, and OCT3 on the renal clearance of metformin. Clin Pharmacol Ther. 2009 Sep. 86(3): 299-306.

3)  Wojnowski L, Kulle B, Schirmer M, Schlüter G, Schmidt A, Rosenberger A, Vonhof S, Bickeböller H, Toliat M.R, Suk E.K, Tzvetkov M, Kruger A, Seifert S, Kloess M, Hahn H, Loeffler M, Nürnberg P, Pfreundschuh M, Trümper L, BROCKMÖLLER J & Hasenfuss G. 2005. NAD(P)H oxidase and multidrug resistance protein genetic polymorphisms are associated with doxorubicin-induced cardiotoxicity.  Circulation. 2005 Dec 13. 112(24): 3754-62.

4)  Kirchheiner J, Fuhr U & BROCKMÖLLER J. 2005. Pharmacogenetics-based therapeutic recommendations--ready for clinical practice?  Nat Rev Drug Discov. 2005 Aug. 4(8): 639-47.

5)  Tremblay P.B, Kaiser R, Sezer O, Rosler N, Schelenz C, Possinger K, Roots I & BROCKMÖLLER J. 2003. Variations in the 5-hydroxytryptamine type 3B receptor gene as predictors of the efficacy of antiemetic treatment in cancer patients.  J Clin Oncol. 2003 Jun 1. 21(11): 2147-55.

6)  BROCKMÖLLER J, Kirchheiner J, Schmider J, Walter S, Sachse C, Müller-Oerlinghausen B & Roots I. 2002. The impact of the CYP2D6 polymorphism on haloperidol pharmacokinetics and on the outcome of haloperidol treatment. Clin Pharmacol Ther. 2002 Oct. 72(4): 438-52.

7)  Kaiser R, Sezer O, Papies A, Bauer S, Schelenz C, Tremblay PB, Possinger K, Roots I & BROCKMÖLLER J. 2002. Patient-tailored antiemetic treatment with 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonists according to cytochrome P-450 2D6 genotypes. J Clin Oncol. 2002 Jun 15. 20(12): 2805-11.

8)  Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O, Arnold H.P, Brockmöller J, Johne A, Cascorbi I, Gerloff T, Roots I, Eichelbaum M & Brinkmann U. 2000. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo.   Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Mar 28. 97(7): 3473-8.

9)  Sachse C, BROCKMÖLLER J, Bauer S & Roots I. 1997. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences.  Am J Hum Genet. 1997 Feb. 60(2): 284-95.

10)  BROCKMÖLLER J, Cascorbi I, Kerb R & Roots I. 1996. Combined analysis of inherited polymorphisms in arylamine N-acetyltransferase 2, glutathione S-transferases M1 and T1, microsomal epoxide hydrolase, and cytochrome P450 enzymes as modulators of bladder cancer risk.  Cancer Res. 1996 Sep 1. 56(17): 3915-25.

Forschungsschwerpunkte:

• Clincal pharmacokinetics and drug metabolism
• Drug-drug interactions with antineoplastic drugs
• Therapeutic drug monitoring, dose individualisation
• Oxidative stress and tumorgenesis (biomarker) or chemotherapy

Aktuelle Projekte:

• Oxidativer Stress bei der Genese und Verlaufskontrolle des Prostatacarcinoms
• Oxidativer Stress und Pharmakokinetik ausgewählter Zytostatika
• Pharmacokinetics and metabolism of capecitabin after various doses
• Metabolism of irinotecan when given with various  antibodies

Methoden/Modelle:

• Sample preparation: SPE, LL-extraction, dialysis, turrmix
• Analytics: HPLC - UV, Fl, ECD, DAD, GC, e-phorese
• Software: GraphPad Prism, WinNonlin, Kinetica, PCCalc, PKSim, PKAnalyst, PKSolutions, Instat, SPSS

Geräte: Komplette analytische Laborausstattung inklusive aller gängigen Großgeräte

Kooperationspartner: Onkologische Zentren, diverse Kliniken, Pharmaindustrie

Forschungsschwerpunkte:

• Nanoparticles for theranostics
• Mechanisms of radiotherapeutic action on blood vessels
• Functional imaging of placental vasculature
• Ultrastructural studies of prostate cancer vasculature

Aktuelle Projekte:

• Albumin-based nanoparticles
• The effects of a single 5Gy dose on glioblastoma microvessels
• Protein passage across the blood-placental barrier
• Immuno-ultrastructural study of PSA in prostate cancer

Methoden/Modelle:

• Mouse, rat, rabbit (pig), MRI), TEM, AAS, gel electrophoresis, PCS, TLC, UV spectrophotometry
• Balb/c nude mouse, human glioblastoma xenograft, histochemistry and ultrastructural investigations
• Operation biopsies, immuno-electron microscopy

Geräte (zusätzlich zur Grundausstattung, Großgeräte): TEM, AAS, PCS

Kooperationspartner:

• Numerous partners throughout Europe concerning nanoparticles
• Nijmegen and Innsbruck Radiotherapy/Oncology Clinics concerning radiation effects
• Ob/Gyn Innsbruck concerning placenta
• Urology Innsbruck concerning prostate cancer

Publikationen: 

1)  DEBBAGE P, Sölder E, Seidl S, Hutzler P, Hugl B, Öfner D & Kreczy A. 2001. Intravital lectin perfusion analysis of vascular permeability in human micro- and macro- blood vessels. Histochem. Cell Biol. 116: 349-359.

2)  Talasz H, Helliger W, Sarg B, DEBBAGE P, Puschendorf B & Lindner H. 2002. Hyperphosphorylation of histone H2A.X and dephosphorylation of histone H1 subtypes in the course of apoptosis. Cell Death Differ. 9: 27-39.
3)  DEBBAGE P, Strohmeyer D, Wieser E, Rogatsch H, Horninger W & Bartsch G. 2003. How does PSA leak into the blood? Fine structural changes of microvasculature in prostate cancer. J. Urol. 169: 154 (Proceedings of the 2003 Annual Meeting of the American Urological Association, April 26 – May 1, 2003, Chicago, U.S.A.).
4)  Wieser E, Strohmeyer D, Rogatsch H, Horninger W, Bartsch G & DEBBAGE P. 2004. Access of tumor-derived macromolecules and cells to the blood: an electron microscopical study of structural barriers in microvessel clusters in highly malignant primary prostate carcinomas. The Prostate 62: 123-132.
5)  Darmo J, Tamosiunas V, Fasching G, Kröll J, Unterrainer K, Beck M, Giovannini M, Faist J, Kremser C & DEBBAGE P. 2004. Imaging with a Terahertz quantum cascade laser. Optics Express 12: 1879-1884 .
6)  Paschkunova-Martic I, Kremser C, Mistlberger K, Shcherbakova N, Dietrich H, Talasz H, Zou Y, Hugl B, Galanski M, Sölder E, Pfaller K, Höliner I, Buchberger W, Keppler B & DEBBAGE P. 2005. Design, synthesis, physical and chemical characterization, and biological interactions of lectin-targeted latex nanoparticles bearing Gd-DTPA chelates: an exploration of magnetic resonance molecular imaging (MRMI). Histochem Cell Biol 123: 283-301.
7)  Dichtl W, Stocker E-M, Mistlberger K, DEBBAGE P, Yan ZQ, Alber H.F, Frick M, Dulak J, Pachinger O & Weidinger F. 2005. Countervailing effects of rapamycin (sirolimus) on nuclear factor-κB activities in neointimal and medial smooth muscle cells. Atherosclerosis 186: 321-330.
8)  Untergasser G, Koeck R, Wolf D, Rumpold H, Ott H, DEBBAGE P, Koppelstaetter C & Gunsilius E. 2006. CD34+/CD133- circulating endothelia precursor cells (CEP): characterization, senescence and in vivo application. Exp. Gerontol. 41: 600-608.
9)  Stark B, DEBBAGE P, Andreae F, Mosgoeller W & Prassl R. 2007. Association of vasoactive intestinal peptide with polymer-grafted liposomes: Structural aspects for pulmonary delivery. Biochim.Biophys.Acta 1768: 705-714.
10)  Nanomedizin - Megatrend auch für die Radiologie? 2007. Wiener Klinisches Magazin (Springer Verlag, Vienna) 10/6: 14-19.

Forschungsschwerpunkte:

• Translationale Tumorforschung
• Proteasen, Proteasom
• Multiples Myelom

Aktuelle Projekte:

• Resistenzmechanismen gegen Proteasominhibitoren
• Alternative Proteasensysteme bei Tumorzellen
• Therapie Velcade-Resistenter Myelomerkrankung

Methoden/Modelle:

• Functional Proteomics of Protease Networks
• Klinische Forschungsabteilung mit Phase I-Unit
• Translationale Tumorforschung, Biochemie

Publikationen:

1)  DRIESSEN C, Bryant R.A, Lennon-Dumenil A.M, Villadangos J.A, Bryant P.W, Shi G.P, Chapman H.A & Ploegh H.L. 1999. Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells. J Cell Biol 147: 775-90.

2)  Shi G.P, Bryant R.A, Riese R, Verhelst S, DRIESSEN C, Li Z, Bromme D, Ploegh H.L & Chapman H.A. 2000. Role for cathepsin F in invariant chain processing and major histocompatibility complex class II peptide loading by macrophages. J Exp Med 191: 1177-86.

3)  Riese R.J, Shi G.P, Villadangos J, Stetson D, DRIESSEN C, Lennon-Dumenil A.M, Chu C.L, Naumov Y, Behar S.M, Ploegh H, Locksley R & Chapman H.A. 2001. Regulation of CD1 Function and NK1.1(+) T Cell Selection and Maturation by Cathepsin S. Immunity 15: 909-19.

4)  Dengjel J, Schoor O, Fischer R, Reich M, Kraus M, Muller M, Kreymborg K, Altenberend F, Brandenburg J, Kalbacher H, Brock R, DRIESSEN C, Rammensee H.G & Stevanovic S. 2005. Autophagy promotes MHC class II presentation of peptides from intracellular source proteins. Proc Natl Acad Sci U S A 102: 7922.

5)  Burster T, Beck A, Tolosa E, Weissert R, Schnorrer P, Reich M, Kraus M, Kalbacher H, Häring H-U, Weber E, Overkleeft H & DRIESSEN C. 2005. Differential processing of autoantigens in lysosomes from human moncyte-derived and peripheral blood dendritic cells. J Immunol. 2005 Nov 1. 175(9): 5940-9.

6) Kraus M, Ruckrich T, Reich M, Gogel J, Beck A, Kammer W, Berkers CR, Burg D, Overkleeft H, Ovaa H & DRIESSEN C.  2007. Activity patterns of proteasome subunits reflect bortezomib sensitivity of hematologic malignancies and are variable in primary human leukemia cells. Leukemia. 2007 Jan. 21(1): 84-92.

7)  Reich M, van Swieten P.F, Sommandas V, Kraus M, Fischer R, Weber E, Kalbacher H, Overkleeft H.S & DRIESSEN C. 2007. Endocytosis targets exogenous material selectively to cathepsin S in live human dendritic cells, and cell-penetrating peptides mediate nonselective transport to cysteine cathepsins. J Leukoc Biol. 2007 Jan 29.

8)  Horger M, Kanz L, Denecke B, Vonthein R, Pereira P, Claussen C.D &  DRIESSEN C. 2007. The benefit of using whole-body, low-dose, nonenhanced, multidetector computed tomography for follow-up and therapy response monitoring in patients with multiple myeloma. Cancer. 2007 Apr 15. 109(8): 1617-26.

9)  Burster T, Marin-Esteban V, Boehm B.O, Dunn S, Rotzschke O, Falk K, Weber E, Verhelst SH, Kalbacher H & DRIESSEN C. 2007. Design of protease-resistant myelin basic protein-derived peptides by cleavage site directed amino acid substitutions. Biochem Pharmacol. 2007 Nov 15. 74(10): 1514-23.

10)  Busse A, Kraus M, Na I.K, Rietz A, Scheibenbogen C, DRIESSEN C, Blau IW, Thiel E & Keilholz U. 2008. Sensitivity of tumor cells to proteasome inhibitors is associated with expression levels and composition of proteasome subunits. Cancer. 2008 Jan 7.

Dr. Iduna Fichtner Max-Delbrück-Centrum  für Molekulare Medizin Experimentelle Pharmakologie Robert-Rössle-Straße 10 D-13125 Berlin-Buch Telefon: +49 (0)30 9406-2295 Fax: +49 (0)30 9406-3823 eMail: Fichtner@mdc-berlin.de Internet: www.mdc-berlin.de

http://www.epo-berlin.com

Forschungsschwerpunkte:

• Targetidentifizierung für neue Medikamente
• Wirksamkeitsnachweis neuer Substanzen im Tierversuch
• Etablierung von Xenograft-Modellen
• Stammzell-Engraftment und -Differenzierung

Aktuelle Projekte:

• Etablierung von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen
• Biomarker für anti-EGFR Therapien
• Stammzelltransplantationen für die Leberregeneration
• Hemmung der Metastasierung durch  vaskuläres Targeting mittels Liposomen

Methoden/Modelle:

• Tierversuche
• In vitro Zytotoxizität
• Pharmakokinetik

Geräte: Zugelassene Räumlichkeiten für Tierversuche, auch unter S2 Bedingungen und mit radioaktiven Substanzen

Kooperationspartner:

• Max Scheulen
• Matthias Tacke
• Gerd Bendas
• Michaela Arndt
• Felix Kratz
• Universitäten Berlin, Frankfurt/M., Tübingen und Freiburg.

Publikationen: 

1)  Wulf-Goldenberg A, Eckert K & FICHTNER I. 2007. Cytokine-pretreatment of CD34+ cord blood stem cells in vitro reduces long-term cell engraftment in NOD/SCID mice. European Journal of Cell Biology / 2007 Oct 9; [Epub ahead of print].

2)  Behrens D, Lykkesfeldt A.E & FICHTNER I. 2007. The mTOR pathway inhibitor RAD001 (everolimus) is highly efficacious in tamoxifen-sensitive and -resistant breast cancer xenografts. Targeted Oncology 2: 135-144.

3)  Schlereth B, Kleindienst P, FICHTNER I, Lorenczewski G, Brischwein K, Lippold S, da Silva A , Locher M, Kischel R, Lutterbüse R, Kufer P & Baeuerle P.A. 2006. Potent inhibition of local and disseminated tumor growth in immunocompetent mouse models by a bispecific antibody construct specific for Murine CD3. Cancer Immunol Immunother 55: 785-796.
4)  Besada V, Diaz M, Becker M, Ramos Y, Castellanos-Serra L & FICHTNER I. 2006. Proteomics of xenografted human breast cancer indicates novel targets related to tamoxifen resistance. Proteomics 6: 1038-1048.
5)  Keil C, Zeisig R & FICHTNER I. (2005). Effect of surface modified liposomes on the aggregation of platelets and tumor cells. Thromb. Haemost. 94: 404-411.
6)  Becker M, Sommer A, Krätzschmar J.R, Seidel H, Pohlenz H.D & FICHTNER I. 2005. Distinct gene expression patterns in a tamoxifen-sensitive human mammary carcinoma xenograft and its tamoxifen-resistant subline MaCa 3366/TAM. Mol. Cancer Thera. 4: 151-168.
7)  FICHNTER I, Becker M, Zeisig R & Sommer A. 2004. In vivo models for endocrine-dependent breast carcinomas: special considerations of clinical relevance. European J. Cancer 40: 845-851.
8) FICHTNER I, Slisow W, Gill J, Becker M, Elbe B, Hillebrand T & Bibby M. 2004. Anticancer drug response and expression of molecular markers in early-passage xenotransplanted colon carcinomas. European J. Cancer 40: 298-307.
9)  Becker M, Nitsche A, Neumann C, Aumann J, Junghahn I & FICHTNER I. 2002. Sensitive PCR method for the detection and real-time quantification of human cells in xenotransplantation systems. Brit. J. Cancer 87: 1328-1335.
10)  Borgmann A, Baldy C, von Stackelberg A, Beyermann B, FICHTNER I, Nürnberg P & Henze G. 2000. Childhood ALL blasts retain phenotypic and genotypic characteristics upon long-term serial passage in NOD/SCID mice. Pediatr. Hematol. Oncol. 17: 635-650.

Prof. Dr. Heinz-H. Fiebig Oncotest GmbH Institute for Experimental Oncology Am Flughafen 12-14 D-79108 Freiburg Telefon: +49 (0)761 51559-11 Fax: +49 (0)761 51559-55 eMail: Fiebig@oncotest.de Internet: www.oncotest.de

Forschungsschwerpunkt:

• Auftragsforschung für Pharma- und Biotechfirmen bei der Charakterisierung neuer Substanzen auf antitumorale Eigenschaften in-vitro und in-vivo
• Aufklärung des Wirkmechanismus
• Ermittlung von prädiktiven Biomarkern
• Ermittlung neuer antitumoraler Naturstoffe aus Mikroorganismen des Meeres und extremen Standorten (China und Indien)

Aktuelle Projekte:

• Projekte mit aktuell 15 Pharma- und 8 Biotechfirmen
• Kooperationen mit Universitäten, HKI Jena, EORTC, NCI
• BMBF-Projekt: Entwicklung und Validierung prädiktiver Biomarkerprofile
• 4. EU-Projekte: 
  • Identifizierung neuer Kolonkarzinom spezifischer Gene und Proteine (4 Partner aus Straßburg, Bordeaux und Freiburg) 
  • Oncolytische Viren für die Tumortherapie (8 Partner)

Methoden / Modelle:

• Proliferationshemmtest (Monolayer) mit 40 selbst etablierten - und ca. 100 externen Zelllinien
• Tumorstammzellassay an von Patienten in der Nacktmaus etablierten humanen Tumormodellen, ca. 250 Modelle wurden etabliert mit Wiederangang nach der Tiefgefrierung
• In-vivo Prüfung an subcutanen und orthotopen Modellen

Geräte (zusätzlich zur Grundausstattung, Großgeräte):
Facs, Luminex, Tumorimaging mit Kodak-Imagestation

Kooperationspartner:

• Univ. Bonn, Göttingen, Bamberg
• TU München
• HKI Jena
• PAMM-Gruppe oder EORTC, NCI

Publikationen:

1)  FIEBIG H-H, Schüler J, Bausch N, Hofmann M, Metz T & Korrat A. 2007. Gene Signatures Developed from Patient Tumor Explants Grown in Nude Mice to Predict Tumor Response to 11 Cytotoxic Drugs. Cancer Genomics & Proteomics. 4: 197-210.
2)  Korrat A, Greiner T, Maurer M, Metz T & FIEBIG H-H. 2007. Gene Siganture-based Prediction of Tumor Response to Cyclophosphamide. Cancer Genomics & Proteomics. 4: 187-196.
3)  FIEBIG H-H, Maier A & Burger AM. 2004. Clonogenic assay with established human tumour xenografts: correlation of in vitro to in vivo activity as a basis for anticancer drug discovery. Eur. J. Cancer. 40: 802-820.
4)  Burger A.M, FIEBIG H-H, Stinson S.F & Sausville E.A. 2004. 17-(Allylamino)-17-demethoxyygeldanamycin activity in human melanoma models. Anti-Cancer Drugs. 15: 377-387.
5)  Maskey R.P, Grün-Wollny I, FIEBIG H-H & Laatsch H. 2002. Akashine A, B und C: Neuartige chlorierte Indigoglycoside aus Streptomyces sp. GW 48/1497. Angew. Chem. 114, Nr. 4: 623-625.
6)  FIEBIG H-H & Burger A.M. 2001. Human Tumor Xenografts and Explants. In: Teicher (ed).Tumor Models in Cancer Research. Humana Press Inc. Totowa, NJ: 113-137.
7)  FIEBIG H-H, Dengler W.A & Roth T. 1999. Human tumor xenografts: predictivity, characterization and discovery of new anticancer agents. In: Fiebig H-H, Burger AM (eds). Relevance of tumor models for anticancer drug development. Contr. Oncol. Basel, Karger, Vol. 54: 29-50.
8) FIEBIG H-H, Berger D.P, Dengler W.A, Wallbrecher E & Winterhalter B.R. 1992. Combined in vitro/in vivo test procedure with human tumor xenografts. In: Fiebig H-H, Berger D.P (eds). Immunodeficient Mice in Oncology. Karger, Basel, Contrib Oncol. 42: 321-351.

Dr.rer.nat. Claudia Friesen Institut für Rechtsmedizin Universität Ulm Prittwitzstraße 6 D-89075 Ulm Telefon: +49 (0)731 500 65080 Fax: +49 (0)731 500 65003 eMail: claudia.friesen@uni-ulm.de Internet: www.uniklinik-ulm.de/struktur/institute/rechtsmedizin.html

Forschungsschwerpunkte:

• Apoptose
• DNA-Schaden/DNA-Reparatur
• Zellzyklus
• Molekulare Mechanismen von Chemotherapeutika und Strahlung

Aktuelle Projekte:

• Klinische Forschergruppe DFG KFO 167:
  Interaktion von DNA-Schädigung und DNA-Reparaturmechanismen mit Apoptose-Signalwegen in normalen Lymphozyten Leukämiezellen und Tumorzellen
• Klinische Forschergruppe DFG KFO 120:
  Untersuchungen der Resistenzmechanismen nach verschiedenen Bestrahlungsmodalitäten in Tumorzellen und Möglichkeiten der Sensitivierung
• Untersuchung der molekularen Mechanismen von Drogen
• Deutschen José Carreras Leukämie-Stiftung geförderten Projekt DJCLS-H04/05: Untersuchung der Bindungseigenschaften und der Qualität radioaktiv markierten Antikörper für die Radioimmuntherapie

Methoden/Modelle:

• Breites Spektrum molekularbiologischer Methoden u.a Westernblot, PCR etc.
• Durchflußzytometrie
• Comet-Analysen (DNA-Schaden)

Geräte (zusätzlich zur Grundausstattung, Großgeräte): FacsCalibur, Comet-Analysenstation

Kooperationspartner:

• Prof. Dr. Erich Miltner, Universität Ulm
• Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin, Universität Ulm
• Dr. Klaus Schwarz, Universität Ulm
• Dr. Alfred Morgenstern, ITU Karlsruhe
• Prof. Dr. Jörg Kotzerke, Universität Dresden

Publikationen:

1)  FRIESEN C, Herr I, Krammer P.H & Debatin K.M. 1996. Involvement of the CD95 (APO-1/Fas) Receptor/Ligand System in Drug-induced apoptosis. Nature Medicine 2: 574-577.

2)  FRIESEN C, Fulda S & Debatin K.M. 1997. Deficient Activation of the CD95 (APO-1/Fas) System in drug-resistant cells. Leukemia 11: 1833-1841.

3)  FRIESEN C, Fulda S & Debatin K.M. 1999. Anti-Cancer Drugs and the CD95 pathway. Leukemia 13: 1854-1858.

4)  FRIESEN C, Fulda S & Debatin K.M. 1999. Induction of CD95 ligand and apoptosis by doxorubicin is modulated by the redox state in chemosensitive and drug-resistant tumor cells: Cell Death Differ 6: 471-480.

5)  FRIESEN C, Lubatschofski A, Kotzerke J, Buchmann I, Reske S.N & Debatin K.M. 2003. Beta-irradiation used for systemic radioimmunotherapy induces apoptosis and activates apoptosis pathways in leukemia cells. Eur. J. Nucl. Med. Mol Imaging 30: 1251-1252.

6)  FRIESEN C, Kiess Y & Debatin K.M. 2004. A critical role of glutathione in determining apoptosis sensitivity and resistance in leukemia cells Cell Death Differ, 11: 73-85.

7)  FRIESEN C, Lubatschofski A, Glatting G,  Debatin K.M & Reske S.N. 2007. Activation of intrinsic apoptosic pathways by Re-188 irradiation and paclitaxel in coronary artery smooth muscle cells.  QJNuclMed 51.

8)  FRIESEN C, Glatting G,  Koop B, Schwarz K, Morgenstern A, Apostolidis C, Debatin  K.M & Reske S.N. 2007. Breaking chemo- and radioresistance with [Bi-213]anti-CD45 monoclonal antibodies in leukemia cells. Cancer Research 67: 1950-1958.

9)  Reske S.N, Deisenhofer S, Glatting G, Zlatopolskiy B, Morgenroth A, Vogg A, Buck A.K & FRIESEN C. 2007. Targeted nano-irradiation of DNA breaks radio- and chemoresistance and efficiently induces leukemic cell kill. J Nucl Med 2007, 48: 1000-1007.

Forschungsschwerpunkte:

• Bor-Neutroneneinfangtherapie von Tumoren
• Triggered release aus Liposomen

Aktuelle Projekte:

• Darstellung und biologische Eigenschaften von borhaltigen Lipiden
• Darstellung und biologische Eigenschaften von borhaltigen Tetrapyrrolen

Publikationen:

1)  Kageji T, Nagahiro S, Kitamura K, Nakagawa Y, Hatanaka H, Haritz D, Grochulla  F, Haselsberger K & GABEL D. 2001. Optimal timing of neutron irradiation for boron neutron capture therapy after intravenous infusion of Sodium Borocaptate in patients with glioblastoma. International Journal of Radiation, Oncology, Biology and Physics. 51: 120-130.

2)  GABEL D, Neumann M & Bergmann M. 2002. BSH accumulates selectively in GFAP-positive cells Sauerwein W, Moss R and Wittig A. Research and Development in Neutron Capture Therapy; Essen, Germany. Bologna, Italy: Monduzzi Editore: 419-424.
3)  Mier W, GABEL D, Haberkorn U & Eisenhut M. 2004. Conjugation of the closo-borane mercaptoundecahydrododecaborate (BSH) to a tumour selective peptide. Z. Anorg. Allg. Chem. 630: 1258-1262.
4)  Lesnikowski Z.J, Paradowska E, Olejniczak A.B, Studzinska M, Seekamp P, Schussler U, GABEL D, Schinazi R.F & Plesek J. 2005. Towards new boron carriers for boron neutron capture therapy: metallacarboranes and their nucleoside conjugates. Bioorg Med Chem. 2005 Jul 1. 13(13): 4168-4175.

5)  El-Zaria M.E, Genady A.R & GABEL D. 2006. The first synthesis of azanonaborane-containing sugars, possible boron carriers for neutron capture therapy. New J Chem. 30: 597-602.
6)  Ratajski M, Osterloh J & GABEL D. 2006. Boron-containing chlorins and tetraazaporphyrins: synthesis and cell uptake of boronated pyropheophorbide a derivatives. Anticancer Agents Med Chem. 2006 Mar. 6(2): 159-66.
7)  Nakamura H, Ueno M, Lee J-D, Ban S.H, Justus E, Fan P & GABEL D. 2007. Synthesis of dodecaborate-conjugated cholesterols for efficient boron delivery in neutron capture therapy. Tetrahedron Lett. 48: 3153-3154.
8)  GABEL D, Awad D, Schaffran T, Radovan D, Daraban D, Damian L, Winterhalter  M, Karlsson G & Edwards K. 2007. The Anionic Boron Cluster (B(12)H(11)SH)(2- ) as a Means To Trigger Release of Liposome Contents. ChemMedChem. 2007 Jan 15. 2(1): 51-53.
9)  Justus E, Awad D, Hohnholt M, Schaffran T, Edwards K, Karlsson G, Damian L & GABEL D. 2007. Synthesis, liposomal preparation, and in vitro toxicity of two novel dodecaborate cluster lipids for boron neutron capture therapy. Bioconjug Chem. 2007 Jul-2007 Aug 31. 18(4): 1287-93.

Forschungsschwerpunkte:

• Nanopartikuläre Arzneiformen
• Lektin-vermitteltes Drug targeting
• Biokompatibilitätsstudien
• Zellkulturbasierte Dünndarmmodelle

Aktuelle Projekte:

• PLGA-Nanopartikel
• Funktionalisierung von Nanopartikeln
• Nanopartikel zum Imaging

Methoden/Modelle:

• Caco-2 Zellkultur
• THP-1 Zellkultur
• Herstellung, Charakterisierung und Oberflächenmodifikation von Nanopartikeln

Geräte (zusätzlich zur Grundausstattung, Großgeräte): Nanopartikelcharakterisierung (Zetapotential, Größenbestimmung, Field flow fractionation), HPLC

Publikationen:

1)  GABOR F, Klausegger U & Wirth M. 2001. The Interaction between Wheat Germ Agglutinin and other Plant Lectins with Prostate Cancer Cells Du-145. Int.J.Pharm. 221: 35-47.
2)  Wolf M, Wirth M, Pittner F & GABOR F. 2003. Stabilisation and determination of the biological activity of L-asparaginase in poly-(d,l-lactide-co-glycolide) nanospheres. Int.J.Pharm. 256: 141-152.
3)  GABOR F, Bogner E, Weissenboeck A & Wirth M. 2004. The lectin-cell interaction and its implications to intestinal lectin-mediated drug delivery. Adv.Drug Del.Rev. 56: 459-480.
4)  Weissenboeck A, Bogner E, Wirth M & GABOR F. 2004. Binding and Uptake of Wheat Germ Agglutinin-Decorated PLGA-Nanospheres by Caco-2 Monolayers. Pharm.Res. 21: 1919-1925.
5)  Bogner E, Dominizi K, Hagl P, Bertagnolli E, Wirth M, GABOR F & Wanzenboeck H.D. 2006. Bridging the Gap – Biocompatibility of Microelectronic Materials. Acta Biomaterialia. 2: 229-237.
6)  Toegel S, Harrer N, Unger F, Viernstein H, Goldring M, GABOR F & Wirth M. 2007. Lectin binding studies on C-28/I2 and T/C-28a2 chondrocytes provide a basis for new tissue engineering and drug delivery perspectives in cartilage research. Journal of Controlled Release 117: 121-129.
7)  Piana C, Wirth M, Guell I, Gerbes S, Gerdes R, Mills C, Samitier J & GABOR F. 2007. Influence of surface modification on vitality and differentiation of Caco-2 cells. Differentiation 75: 308-317.

Prof. Dr. med. Stephan Grabbe Hautklinik des Universitätsklinikums Johannes Gutenberg-Universität Langenbeckstrasse 1 D-55131 Mainz Telefon: +49 6131 17 7112 Fax: +49 6131 17 6470 eMail: stephan.grabbe@ukmainz.de Internet: www.hautklinik-mainz.de

Forschungsschwerpunkte:

• Immuntherapie
• Kutane Lymphome
• Melanom
• Epitheliale Hauttumoren

Aktuelle Projekte:

• In situ targeting von APC zur Immuntherapie
• Rolle von beta-2 Integrinen bei der Antigenpräsentation
• Mechanismen der Leukozyteninvasion in soliden Tumoren
• Evaluation der humanisierten Mausmodelle für die Analyse der Antigenpräsentation

Methoden/Modelle:

• In vivo Mikroskopie
• Verschiedene transgene Mausmodelle zur analyse von Antigenpräsentation und T Zell Aktivierung
• Humanisierte Mausmodelle

Geräte (zusätzlich zur Grundausstattung, Großgeräte):

Konfokales Mikroskop, LSR II Durchflusszytometer, quantitative PCR, RoboSep Zellseparator, Massenspektrometer, beta-counter, gamma-counter, Luminometer, Zeitraffer-Videomikroskopie u.v.m.

Kooperationspartner: nationale und internationale Kooperationen im Bereich der Immunologie/Antigenpräsentation sowie der Dermato-Onkologie

Publikationen:
1)  Varga G, Balkow S, Wild MK, Stadtbaeumer A, Krummen M, Rothoeft T, Higuchi T, Beissert S, Wethmar K, Scharffetter-Kochanek K, Vestweber D & GRABBE S. 2007. Active MAC-1 (CD11b/CD18) on DCs inhibits full T-cell activation. Blood 109: 661-9.
2)  Loser K, Mehling A, Loeser S, Apelt J, Kuhn A, GRABBE S, Schwarz T, Penninger J.M & Beissert S. 2006.  Epidermal RANKL controls regulatory T-cell numbers via activation of dendritic cells. Nat. Med. 12: 1372-1379.
3)  Pashenkov M, Goess G, Wagner C, Hormann M, Jandl T, Moser A, Britten C.M,  Smolle J, Koller S, Mauch C, Tantcheva-Poor I, GRABBE S, Loquai C, Esser S,  Franckson T, Schneeberger A, Haarmann C, Krieg A.M, Stingl G & Wagner S.N. 2006. Phase II trial of a toll-like receptor 9-activating oligonucleotide in patients with metastatic melanoma. J. Clin. Oncol. 24: 5716-5724.
4)  Schadendorf D, Ugurel S, Schuler-Thurner B, Nestle FO, Enk A, Brocker E.B, GRABBE S, Rittgen W, Edler L, Sucker A, Zimpfer-Rechner C, Berger T, Kamarashev J, Burg G, Jonuleit H, Tuttenberg A, Becker JC, Keikavoussi P, Kämpgen E & Schuler G. 2006. Dacarbazine (DTIC) versus vaccination with autologous peptide-pulsed dendritic cells (DC) in first-line treatment of patients with metastatic melanoma: a randomized phase III trial of the DC study group of the DeCOG.  Ann. Oncol. 17: 563-570.
5)  Gunzer M, Riemann H, Basoglu Y, Hillmer A, Weishaupt C, Balkow S, Benninghoff B, Ernst B, Steinert M, Scholzenn T, Sunderkötter C & GRABBE S. 2005. Systemic administration of a TLR7 ligand leads to transient immune incompetence due to peripheral blood leukocyte depletion. Blood. 106: 2424-32.
6)  Gunzer M, Weishaupt C, Hillmer A, Basoglu Y, Friedl P, Dittmar KE, Kolanus W, Varga G & GRABBE S. 2004. A spectrum of biophysical interaction modes between T cells and different antigen-presenting cells during priming in 3-D collagen and in vivo. Blood. 104: 2801-9.

Forschungsschwerpunkte:

• Entwicklung selektiver Modulatoren des Estrogenrezeptors (SERM) und des Peroxisomen Proliferator-Aktivierten Rezeptors (PPAR gamma)
• Design multivalenter sowie dualer Wirkstoffe für die Tumortherapie
• Bioanalytik und Untersuchungen zum Wirkmechanismus von Zytostatika
• Struktur-Reaktivität-Wirkungsstudien zur Optimierung von Zytostatika für die Tumortherapie

Aktuelle Projekte:

• Bioorganometall-Verbindungen und Metallsalen-Komplexe
• Cyclooxygenasehemmstoffe als Zytostatika    
• Synthese von Spacer-verbrückten, bivalenten Estrogenanaloga und deren DNA-Modulation
• Optimierung auf Metallen basierender Wirkkomponenten für die Tumortherapie

Methoden/Modelle:

• Atomabsorptionsspektroskopie
• HPLC und Kapillarelektrophorese
• In vitro-Modelle zur Evaluierung von hormonellen und zytostoxischen Eigenschaften

Publikationen: 
1)  GUST R , Keilitz R & Schmidt K. 2001. Investigations on New Lead Structures for the Design of Selective Estrogen Receptor Modulators. J. Med. Chem. 44: 1963-1970.
2)  Lubczyk V, Bachmann H & GUST R. 2002. Investigations on the Estrogen Receptor Binding, the Estrogenic, Antiestrogenic and Cytotoxic Properties of C2-Alkyl Substituted 1,1-Bis(4-hydroxyphenyl)-2-phenylethenes. J. Med. Chem. 45: 5358-5364.
3)  Fuchs S, Kapp T, Otto H, Schöneberg T, Franke P, GUST R & Schlüter A.D. 2004. A Surface-Modified Dendrimer Set for Potential Application as Drug Delivery Vehicles: Synthesis, in vitro Cytotoxicity, and Intracellular Localization. Chem. Eur. J. 10: 1167-1192.
4)  GUST R, Ott I, Posselt D & Sommer K. 2004. Development of Cobalt(3,4-diaryl-salen) Complexes as Tumor Therapeutics. J. Med. Chem. 47: 5837-5846.
5)  Ott I, Koch T, Shorafa H, Bai Z, Poeckel D, Steinhilber D, GUST R. 2005.  Synthesis, Cytotoxicity, Cellular Uptake and Influence on Eicosanoid Metabolism of Cobalt-Alkyne Modified Fructoses in Comparison to Auranofin and the Cytotoxic COX Inhibitor Co-ASS. Org. Biomol. Chem. 3: 2282-2286.
6)  Wiglenda T, Ott I, Kircher B, Schumacher P, Schuster D, Langer T & GUST R. 2005. Synthesis and Pharmacological Evaluation of 1H-Imidazoles as Ligands of the Estrogen Receptor and Cytotoxic Inhibitors of the Cyclooxygenase. J. Med. Chem. 48: 6516-6521.
7)  Kapp T, Dullin A & GUST R. 2006. Mono-and Polynuclear [Alkylamine]-platinum(II) Complexes of [1,2-Bis(4-fluorophenyl)ethylenediamine]platinum(II): Synthesis and Investigations on Cytotoxicity, Cellular Distribution, DNA and Protein Binding. J. Med. Chem. 49: 1182-1190.
8)  Kapp T, Müller S & GUST R. 2006. Dinuclear Alkylamineplatinum(II) Complexes of [1,2-Bis(4-fluorophenyl)ethylenediamine]platinum(II): Influence of Endocytosis, and Copper and Organic Cation Transportsystems on Cellular Uptake. ChemMedChem. 1: 560-564.
9)  Moritz A, GUST R, Glusa E & Pertz H.H. 2006. Characterization of the Relaxant Response to Raloxifene in Porcine Coronary Arteries. Eur. J. Pharm. 545: 153-160.
10)  Ott I, Abraham A, Schumacher P, Shorafam H, Gastl G, GUST R & Kircher B. 2006. Synergistic and Additive Antiproliferative Effects on Human Leukemia Cell Lines Induced by Combining Acetylenehexacarbonyldicobalt Complexes with the Tyrosine Kinase Inhibitor Imatinib. J. Inorg. Biochem. 100: 1903-1906.
11)  Ott I, Schäffler H & GUST R. 2007. Development of a Method for the Quantification of the Molar Gold Concentration in Tumor Cells Exposed to Gold Containing Drugs. ChemMedChem. 2: 702-707.
12)  Laýos I, Cleeren A, Leclercq G, Nonclercq D, Laurent G, Schlenk M, Wellner A & GUST R. 2007. Effects of (R,S)/(S,R)-4,5-bis(2-chloro-4-hydroxyphenyl)-2-imidazolines and (R,S)/(S,R)-2,3-bis(2-chloro-4-hydroxyphenyl)piperazines on estrogen receptor alpha level and transcriptional activity in MCF-7 cells. Biochem. Pharmacol. 74: 1029-1038.

www.PharmMedChem.de

Forschungsschwerpunkte:

• Wirkstoffentwicklung gegen neuartige Targets aus den Indikationsbereichen Onkologie, kardiovaskuläre Erkrankungen und Endokrinologie sowie virale Infektionen
• Entwicklung von Assaymethoden für die Wirkstofftestung in vitro, in Zell- und Organkultur sowie in vivo
• Entwicklung von massenspektrometrischen Verfahren für das High Throughput- Screening von Substanzbibliotheken
• Identifizierung und Validierung neuer Targets für die Wirkstoffforschung

Aktuelle Projekte:

• Entwicklung selektiver, nicht-steroidaler Inhibitoren der 17ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 zur Behandlung Estrogen-abhängiger Erkrankungen
• Entwicklung von Inhibitoren des CYP11B2 (Aldosteronsynthase) zur Behandlung von Herzinsuffizienz, Myokard-Fibrose und Hyperaldosteronismus
• Design und Synthese von CD81-Liganden als neue, potentielle Wirkstoffe zur zielgerichteten Hepatitis C-Virus Therapie
• Entwicklung von CYP17-Hemmstoffen als nicht-steroidale, effiziente Alternative zur Anti-Androgentherapie des Prostatakarzinoms

Methoden/Modelle:

• Chemische Synthesen, Parallelsynthesen und mikrowellengestützte Synthesen von oral verfügbaren, kleinen Wirkstoff-Molekülen
• Computergestütztes Wirkstoff-Design (liganden-, strukturbasiert: virtuelles Docking, 3D-QSAR etc.) und Erstellung von Protein-Homologiemodellen
• HTS-fähige Screeningmethoden zur Identifizierung von Hits sowie biologische Assays zur Wirkstoffevaluierung im zellfreien System, in Zell- und Organkultur

Geräte (zusätzlich zur Grundausstattung, Großgeräte):
LC-MS/MS (TSQ Quantum-ThermoFinnigan- mit PDA Detektor und Autosampler), GC-MS/FID, Bruker MALDI-TOF (Reflex III), Fluorescent and Phospho Image Analyzer (FLA-3000 Series, Fujifilm), Multiplate reader (Victor Wallac2), Beta- und
Gammacounter, Präparatives HPLC-System (Jasco) mit Diodenarraydetektor, PE), mehrere analytische HPLC-Systeme z.T. mit kombiniertem Radioaktivitäts (Berthold)- und UV-Detektor Jasco) sowie Autosampler, Mitteldruck-Mehrkanal
FLASH-Chromatographieanlage, zwei Parallelsynthese-Karuselle, zwei Mikrowellensynthesegeräte

Kooperationspartner:

• Prof. Recanatini, Universita di Bologna
• Prof. Carotti, Universita di Bari
• Prof. Marc Leborgne, Université de Nantes

Publikationen:
1)  Kang M.J, Mathur S & HARTMANN R.W. 2004. Quantitative analysis of 5 alphareductase inhibitors in DU145 cells using matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry and high-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry. J Mass Spectrom. 39: 762-769.
2)  Neugebauer A, Klein C.D.P & HARTMANN R.W. 2004. Protein dynamics of the putative HCV receptor CD81 large extracellular loop. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 1765-1769.
3)  Streiber M, Picard F, Scherer C, Seidel S.B & HARTMANN R.W. 2005. Methylesters of N-(dicyclohexyl)acetyl-piperidine-4-(benzylidene-4-carboxylic acids) as drugs and prodrugs: A new strategy for dual inhibition of 5alpha-reductase type 1 and type 2. J Pharm Sci. 94: 473-480.
4)  Ulmschneider S, Müller-Vieira U, Mitrenga M, HARTMANN R.W, Marchais-Oberwinkler S, Klein C.D.P, Bureik M, Bernhardt R, Antes I & Lengauer T. 2005. Synthesis and evaluation of imidazolylmethylene-tetrahydronaphthalenes and
imidazolylmethyleneindanes: potent inhibitors of aldosterone synthase. J. Med. Chem. 48: 1796-1805.
5)  Ulmschneider S, Müller-Vieira U, Klein C.D.P, Antes I, Lengauer T, Bernhardt R & HARTMANN R.W. 2005. Synthesis and evaluation of (pyridylmethylene)-tetrahydronaphthalenes/-indanes and structurally modified derivatives: potent
and selective inhibitors of aldosterone synthase. J. Med. Chem. 48: 1563-1575.
6)  Voets M, Antes I, Scherer C, Biemel K, Barassin C, Marchais-Oberwinkler S & HARTMANN R.W. 2005. Heteroaryl Substituted Naphthalenes and Structurally Modified Derivatives: Selective Inhibitors of CYP11B2 for the Treatment of Congestive Heart Failure and Myocardial Fibrosis. J. Med. Chem. 48: 6632-6642.
7)  Mathur S, Park J.D, Kim D.H & HARTMANN R.W. 2005. A method for screening enzyme inhibitors using size exclusion chromatography and ESI-LC- MS/MS. J. Biomol. Screen. 10: 30-35.
8)  Salem O.I.A, Frotscher M, Scherer C, Neugebauer A, Biemel K, Streiber M, Maas R & HARTMANN R.W. 2006. Novel 5alpha-reductase inhibitors: Synthesis, structure-activity studies, and pharmacokinetic profile of phenoxybenzoylphenyl acetic acids, J. Med. Chem. 49: 748-759.
9)  Voets M, Antes I, Scherer C, Müller-Vieira U, Biemel K, Marchais-Oberwinkler S & HARTMANN R.W. 2006. Synthesis and Evaluation of Heteroaryl Substituted Dihydronaphthalened and Indenes: Potent and Selective Inhibitors of
Aldosterone Synthase (CYP11B2) for the Treatment of Congestive Heart Failure and Myocardial Fibrosis, J. Med. Chem. 49: 2222-2231.
10)  Frotscher M, Ziegler E, Marchais-Oberwinkler S, Kruchten P, Neugebauer A, Fetzer L, Scherer C, Müller-Vieira U, Messinger J, Thole H & HARTMANN R.W. 2008. Design, Synthesis and Biological Evaluation of (Hydroxyphenyl)-naphthalene and quinoline derivates: Potent, Selective and Non-Steroidal Inhibitors of 17beta Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 (17beta-HSD1) for the Treatment of Estrogen-Dependent Diseases, J.Med.Chem. in press

Dr. rer. nat. Georg Hempel Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie Klinische Pharmazie Hittorfstr. 58-62 D-48149 Münster Telefon: +49 (0)251 83-33334 Fax: +49 (0)251 83-32144 eMail: georg.hempel@uni-muenster.de Internet: www.uni-muenster.de/Chemie.pz/

Forschungsschwerpunkte:

• Pharmakokinetik und -dynamik von Zytostatika und bei Kindern
• Bioanalytik von Arzneistoffen aus biologischen Proben
• Optimierung der Supportivtherapie in der Knochenmarkstransplantation
• Therapieoptimierung in der Onkologie durch pharmakokinetisches Modelling

Aktuelle Projekte:

• Pharmakokinetik und -dynamik von Busulfan bei Kindern
• Therapieoptimierung der Asparaginasetherapie bei Kindern und Erwachsenen
• Monitoring von Methotrexat und Biomarkern für seine Toxizität
• Populationskinetik von Cyclosporin A

Methoden/Modelle:

• Populationskinetik: NONMEM
• Physiologisches Modelling: Pk-Sim
• Bioanalytische Methoden zur Bestimmung von Arzneistoffen in biologischen Proben

Geräte (zusätzlich zur Grundausstattung, Großgeräte): LC-MS

Kooperationspartner:

• Prof. Dr. J. Boos
• Universitätsklinikum Münster
• Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
• Pädiatrische Haematologie/Onkologie
  und andere

Publikationen:

1)  HEMPEL G, Reinhardt D, Creutzig U & Boos J. 2003. Population pharmacokinetics of liposomal daunorubicin in children. British Journal of Clinical Pharmacology 56: 370-377.

2)  HEMPEL G, Lingg R & Boos J. 2005. Interactions of carboxypeptidase G2 with 6S- and 6R-leucovorin in-vitro : Implications for the application in case of methotrexate intoxications. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 55: 347-353.

3)  Oechtering D, Schiltmeyer B, HEMPEL G , Schwab M, Würthwein G, Mürdter T, Klingebiel T, Vormoor J, Gruhn B, Fleischack G & Boos J. 2005. Toxicity and pharmacokinetics of i.v.-busulfan in children before stem cell transplantation Anticancer Drugs 16: 337-344.

4)  Lingg R.M, HEMPEL G, Rots M.G, Van Zantwijk C.H, Boos J & Kaspers G.J.L. 2005. Effects and interaction of 7-hydroxy methotrexate and methotrexate in leukaemic cells ex vivo measured by the thymidylate synthase inhibition assay
Cancer Chemotherapy and Pharmacology 56: 322-7.

5)  Wurthwein G, Groll A.H, HEMPEL G, Adler-Shohet F.C, Lieberman J.M & Walsh T.J. Population pharmacokinetics of amphotericin B lipid complex in neonates. 2005.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 49: 5092-8.

6)  Saleh S & HEMPEL G. 2006. Quantification of ganciclovir in human plasma using capillary electrophoresis. Electrophoresis 27: 2439-2443.

7)  Oechtering D, Boos J & HEMPEL G. 2006. Monitoring of N,N-dimethylacetamide in children during i.v.-busulfan therapy by liquid chromatography- mass spectrometry.
Journal of Chromatography B 838: 129-134.

8)  Wilde S, Jetter A, Rietbrock S, Kasel D, Engert A, Josting A, Klimm B, HEMPEL G, Reif S, Jaehde U, Merkel U, Busse D, Schwab M, Diehl V & Fuhr U. 2007. Population Pharmacokinetics of the BEACOPP Polychemotherapy Regimen in Hodgkin"s Lymphoma and its Effect on Myelotoxicity. Clin Pharmacokinet. 46(4): 319-33.

9)  HEMPEL G, Oechtering D, Lanvers C, Klingebiel T, Vormoor J, Gruhn B & Boos J. 2007. Cytotoxicity of dimethylacetamide and pharmacokinetics in children receiving intravenous busulfan. J Clin Oncol 13: 1772-1778.

10)  Armstrong J.K, HEMPEL G, Koling S, Chan LS, Meiselman H.J, Fisher T.C & Garratty G. 2007. An antibody against poly(Ethylene Glycol) adversely affects PEG-Asparaginase therapy in acute lymphoblastic leukemia patients. Cancer 110: 103-111.

Dr. Ralf Axel Hilger Universitätsklinikum Essen Innere Klinik u. Poliklinik /Tumorforschung Hufelandstraße 55 D-45147 Essen Telefon: +49 (0)201 723-3157 Fax: +49 (0)201 723-3154 eMail: ralf.hilger@uni-duisburg-essen.de Internet: www.uni-essen.de/tumorforschung/

Forschungsschwerpunkte:

• Die Abteilung „Pharmakologie Antineoplastischer Substanzen“ (PAS) befasst sich hauptsächlich mit Studien der Phase I. Das Spektrum der Abteilung umfasst die Humantoxikologie und den Pharmakometabolismus ebenso wie Arzneimittelexperimente an isolierten Zelllinien wie auch zugehörige Tierversuche.
• Substanzentwicklung:
  Bei der eigenen Entwicklung neuer Substanzen werden durch die Abteilung PAS u.a. Naturstoffe bzw. Naturstoffgemische hinsichtlich ihrer anti-tumoralen Aktivität untersucht. In dem von uns eingesetzten Screening-Verfahren werden präparative chromatographische Verfahren (RP-HPLC) mit der Zellkultur verbunden.
  Zusätzlich bestehen mehrere Kooperationen mit der Industrie zur Entwicklung neuer Medikamente.
• Molekulare Pharmakologie:
  Das Themenfeld „Molekulare Pharmakologie“ umfasst Untersuchungen an isolierten Tumorzellen (Zellkulturen) bzw. in Mausmodellen zur Beschreibung molekularer Prozesse, die (sowohl) bei der anti-tumoralen Wirkung der zu untersuchender Substanzen stattfinden, bis hin zur Untersuchung von Prozessen, die bei der Entwicklung von Resistenzen gegen die eingesetzten Medikamente auftreten.
  Darüber hinaus werden Untersuchungen zur Wechselwirkung von Substanzen durchgeführt, um daraus gegebenenfalls Sequenzabhängigkeiten, Synergismen oder auch Antagonismen ableiten zu können.
  Die etablierten Systeme werden zusätzlich zur Identifizierung und Validierung von „Biomarkern“ eingesetzt. Die daraus abgeleiteten Analyseverfahren können dann in klinischen Untersuchungen zur Bestimmung von Effektmessreihen verwendet werden.
• Klinische Pharmakologie:
  Im Bereich „Klinische Pharmakologie“ werden durch die Mitarbeiter der Abteilung Untersuchungen zur Evaluierung von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik neuer Wirkstoffe bzw. neuer Wirkstoffkombinationen im Rahmen klinischer Phase I/II Studien durchgeführt. Hierzu werden in enger Kooperation mit der forschenden pharmazeutischen Industrie Analysemethoden zur Bestimmung der neuen Substanzen in biologischen Flüssigkeiten bzw. Kompartimenten (Serum, Plasma, Urin, Liquor, Zellen, Gewebe etc.) entwickelt. Nach Messung entsprechender Spiegel erfolgt die Berechnung der Pharmakokinetik eines Wirkstoffes. Darüber hinaus werden Methoden zur Messung der durch die Wirkstoffe (Medikamente) ausgelösten Effekte entwickelt. Aus der Kombination der Ergebnisse der pharmakokinetischen Untersuchungen mit denen der Effekt-Messungen resultieren sogenannte Pharmakokinetisch/Pharmakodynamische (PK/PD) Modelle, mit denen die Anwendungen neuer Medikamente optimiert werden können.

Aktuelle Projekte:

• Substanzentwicklung:
  Isolierung und Charakterisierung von CLU-502 aus Propolis und Clusia spec.
  Die Isolierung von CLU-502 durch Dr. rer. medic. David Dìaz-Carballo führte zur Patentierung dieser Substanz mit Hilfe des SAFE-Programms des Landes NRW. In Kooperation mit der Firma Diagenics Int. Corp. wird die Substanz als möglicher Kandidat zur Behandlung solider und hämatologischer Tumore weiterentwickelt. In einem Subprojekt finden in vitro Untersuchungen weiterer polyisoprenylierter Benzophenone in Kooperation mit Prof. Nigel S. Simpkins (University of Birmingham, School of Chemistry) statt.
• Molekulare Pharmakologie:
  In einer Kooperation mit der Firma Ortho Biotech und PD Dirk Strumberg (Leiter der Medizinischen Klinik III (Hämatologie/Onkologie), Marienhospital Herne, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum) wird nach möglichen neuen Tumorentitäten und Kombinationspartnern für das zugelassene Medikament Bortezomib (Velcade) gesucht.
  In Kooperation mit der Augenklinik des Universitätsklinikums Essen werden potente Wirkstoffe im gemeinsamen Projekt „Chemosensitivitätstestung an Zelllinien von malignen Melanomen der Aderhaut und Bindehaut“ gesucht.
  In Kooperation mit Dr. Malachy McCann (Department of Chemistry at the National University of Ireland, Maynooth) werden in vitro Untersuchungen mit neuartigen anti-tumoralen Silberverbindungen durchgeführt.
  Neuartige Titanverbindungen werden in einem gemeinsamen Projekt mit Dr. Matthias Tacke (University College Dublin, School of Chemistry & Chemical Biology, Ireland) untersucht.
• Klinische Pharmakologie:
  Gegenwärtig laufen Untersuchungen zur Bestimmung der Pharmakokinetik von Treosulfan in einer Studie an Kindern und in einer weiteren Studie an Erwachsenen. Diese Untersuchungen werden in Kooperation mit der Firma medac GmbH durchgeführt.
  Die Entwicklung und Validierung einer Methode zur Bestimmung von Onconase® ist Grundlage für eine in Vorbereitung befindliche pharmakokinetischen Untersuchung dieses neuartigen Medikamentes. Diese Arbeiten werden in enger Kooperation mit der Firma Alfacell durchgeführt.
  In einer weiteren Kooperation mit der Firma Oncoscience AG wurde eine Analytik zur Bestimmung eines humanisierten monoklonalen Antikörpers, gerichtet gegen den epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptor (EGF-Rezeptor) (TheraCim®, auch Nimotuzumab genannt) etabliert und validiert. Die Methodik wird zur Bestimmung der Pharmakokinetik des Wirkstoffes bei Kindern und Erwachsenen in zwei Studien eingesetzt.

Methoden/Modelle:

• Zellkultur: Es stehen über 120 verschiedene Zelllinien zur Verfügung. Für eine Vielzahl von Linien wurden resistente Subklone generiert. In Kooperation mit der Firma Oncoscience AG konnten zudem Primärkulturen von diversen Tumoren wie z.B. dem Prostatakarzinom, Lungenkarzinom oder dem Mammakarzinom generiert werden.
  Die verschiedenen Zelllinien werden z.B. hinsichtlich Kreuzresistenz gegenüber neuen Zytostatika mittels SRB bzw. MTT getestet, bei Untersuchungen neuer Kombinationen werden Isobologramme erstellt. Molekularbiologische Untersuchungen beinhalten unter anderem die Isolierung und Detektion von Proteinen, die dann z.B. mit Western-Blot Analysen, modernen Array-Kits oder direkt mit Hilfe der Durchflusszytometry (FACS) untersucht werden. Daneben werden Untersuchungen an isolierter DNA und RNA z.B. mittels PCR oder FisH-Techniken durchgeführt.
• Zur Analyse von Substanzaufnahme und -abgabe (drug-uptake, drug-efflux) kommen in der Regel chromatographische Verfahren zum Einsatz. Neben der nur noch selten eingesetzten Gaschromatographie kommt hauptsächlich die Flüssigchromatographie zum Einsatz. Hier werden die Techniken der „normal-Phase“, der „reversed-Phase“ und der „hydrophilic interaction“ Chromatographie eingesetzt. Diese Techniken sind auch Grundlage für die pharmakokinetischen Untersuchungen in diversen Körperflüssigkeiten.

Geräte (zusätzlich zur Grundausstattung, Großgeräte):
Neben der Grundausstattung verfügt die Abteilung über fünf vollautomatisierte HPLC-Anlagen mit UV-, PDA-, Fluoreszenz-, Elektrochemischer- Refraktometrischer- und Massensensitiver-Detektion zur Bestimmung der unterschiedlichsten Analyten.
Zudem verfügt die Abteilung über eine ICP-MS-Anlage der Firma Varian.

Kooperationspartner:

• Diagenics Int. Corp., Düsseldorf, Deutschland
• University of Birmingham, School of Chemistry, England
• Ortho Biotech GmbH, Neuss, Deutschland
• Medizinische Klinik III (Hämatologie/Onkologie), Marienhospital (Herne), Klinikum der Ruhr-Universität Bochum, Herne, Deutschland
• Universitätsaugenklinik (Essen), Essen, Deutschland
• Department of Chemistry at the National University of Ireland, Maynooth, Irland
• University College Dublin, School of Chemistry & Chemical Biology, Irland
• Medac GmbH, Wedel, Deutschland
• Alfacell Corp., Somerset, NJ, USA
• Oncoscience AG, Wedel, Deutschland

Publikationen:

1)  Werner S, Mendoza A, HILGER R.A, Erlacher M, Reichardt W, Lissat A, Konanz C, Uhl M, Niemeyer C.M, Khanna C & Kontny U. 2007. Preclinical studies of treosulfan demonstrate potent activity in Ewing"s sarcoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2007 Sep 1. [Epub ahead of print]. IF: 2.363.

2)  Rattmann I, Kleff V, Sorg U.R, Bardenheuer W, Brueckner A, HILGER R.A, Opalka B, Seeber S, Flasshove M & Moritz T. 2006. Gene transfer of cytidine deaminase protects myelopoiesis from cytidine analogs in an in vivo murine transplant model. Blood. 2006 Nov 1. 108(9): 2965-71. IF: 10.131.

3)  Richly H, Henning B.F, Kupsch P, Passarge K, Grubert M, HILGER R.A, Christensen O, Brendel E, Schwartz B, Ludwig M, Flashar C, Voigtmann R, Scheulen M.E, Seeber S & Strumberg D. 2006. Results of a Phase I trial of sorafenib (BAY 43-9006) in combination with doxorubicin in patients with refractory solid tumors. Ann Oncol. 2006 May. 17(5): 866-73. IF: 4.319.

4)  HILGER R.A, Richly H, Grubert M, Oberhoff C, Strumberg D, Scheulen M.E & Seeber S. 2005. Pharmacokinetics (PK) of a liposomal encapsulated fraction containing doxorubicin and of doxorubicin released from the liposomal capsule after intravenous infusion of Caelyx/Doxil. Int J Clin Pharmacol Ther. 2005 Dec. 43(12): 588-9. IF: 1.755.

5)  Heim M, HILGER R.A, Ruebben H, Scharifi M, Kredtke S, Thyssen D, Bach F & Seeber S. 2005. A new oxygen-enriched solution enables human tumor tissue transport without cell devitalization. Int J Clin Pharmacol Ther. 2005 Dec. 43(12): 586-7. IF: 1.755.

6)  Braun A.H, Stark K, Dirsch O, HILGER R.A, Seeber S & Vanhoefer U. 2005. The epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor gefitinib sensitizes colon cancer cells to irinotecan. Anticancer Drugs. 2005 Nov. 16(10): 1099-108. IF: 1.907.

7)  Kupsch P, Henning B.F, Passarge K, Richly H, Wiesemann K, HILGER R.A, Scheulen M.E, Christensen O, Brendel E, Schwartz B, Hofstra E, Voigtmann R, Seeber S & Strumberg D. 2005. Results of a Phase I Trial of Sorafenib (BAY 43-9006) in Combination with Oxaliplatin in Patients with Refractory Solid Tumors, Including Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer. 2005 Sep. 5(3): 188-96. IF:

8)  Strumberg D, Richly H, HILGER R.A, Schleucher N, Korfee S, Tewes M, Faghih M, Brendel E, Voliotis D, Haase C.G, Schwartz B, Awada A, Voigtmann R, Scheulen M.E & Seeber S. 2004. Phase I clinical and pharmacokinetic study of the Novel Raf kinase and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor BAY 43-9006 in patients with advanced refractory solid tumors. J Clin Oncol. 2005 Feb 10. 23(5): 965-72. Epub 2004 Dec 21. IF: 11.810.

9)  Beelen D.W, Trenschel R, Casper J, Freund M, HILGER R.A, Scheulen M.E, Basara N, Fauser A.A, Hertenstein B, Mylius H.A, Baumgart J, Pichlmeier U, Hahn J.R &  Holler E. 2005. Dose-escalated treosulphan in combination with cyclophosphamide as a new preparative regimen for allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in patients with an increased risk for regimen-related complications. Bone Marrow Transplant. 2005 Feb. 35(3): 233-41. IF: 2.643.

10)  Vail D.M, Amantea M.A, Colbern G.T, Martin F.J & HILGER R.A. 2004. Working PK. Pegylated liposomal doxorubicin: proof of principle using preclinical animal models and pharmacokinetic studies. Semin Oncol. 2004 Dec. 31. (6 Suppl 13): 16-35. IF: 3.634.

Prof. Dr. Ulrich Jaehde Universität Bonn Pharmazeutisches Institut An der Immenburg 4 D-53121 Bonn Telefon: +49 (0)228 735252 Fax: +49 (0)228 739757 eMail: u.jaehde@uni-bonn.de Internet: www.klinische-pharmazie.info.

Forschungsschwerpunkte:

• PK/PD-basierte Dosisindividualisierung in der Onkologie
• Pharmakokinetik von Metallkomplexen
• Transportervermittelte Platinresistenz
• Pharmazeutische Betreuung onkologischer Patienten

Aktuelle Projekte:

• PK/PD-Modelling unter Einbeziehung von Biomarkern
• Intrazelluläre Verteilung von Platinkomplexen
• Bildung und transportervermittelter Efflux von Platin-Glutathion-Konjugaten
• Compliance unter oraler Zytostatikatherapie

Methoden/Modelle:

• Populationspharmakokinetik/pharmakodynamik
• Analytik von Arzneistoffen in Körperflüssigkeiten
• Tumorzelllinien / Primärkulturen
• Elektronische Compliancemessungen

Geräte (zusätzlich zur Grundausstattung, Großgeräte):

HPLC, Kapillarelektrophorese, Atomabsorptionsspektrometrie, Genlabor (S1)

Kooperationspartner: Bayer HealthCare, Boehringer Ingelheim, Roche, Aardex

Publikationen: 
1)  Baur M, Drescher A, Gneist M, Dittrich C & JAEHDE U. 2008. Pharmacokinetics of oxaliplatin in patients with severe hepatic dysfunction. Cancer Chemother Pharmacol. 61: 97-104.
2)  Eckstein N, Servan K, Girard L, Cai D, von Jonquieres G, JAEHDE U, Kassack M.U, Gazdar A.F, Minna J.D & Royer H.D. 2008. Epidermal growth factor receptor pathway analysis identifies amphiregulin as a key factor for cisplatin resistance of human breast cancer cells. J Biol Chem. 283: 739-750.
3)  Becker A, Vezmar S, Linnebank M, Pels H, Bode U, Schlegel U & JAEHDE U. 2007. Marked Elevation of Homocysteine and Homocysteine Sulfinic Acid in the Cerebrospinal Fluid of Lymphoma Patients Receiving Intensive Treatment with Methotrexate. Int J Clin Pharmacol Ther. 45: 504-515.
4)  Zisowsky J, Koegel S, Leyers S, Devarakonda K, Kassack M.U, Osmak M & JAEHDE U. 2007. Relevance of drug uptake and efflux for cisplatin sensitivity of tumor cells. Biochem Pharmacol. 73: 298-307.
5)  Ciarimboli G, Ludwig T, Lang D, Pavenstedt H, Koepsell H, Piechota H.J, Haier J, JAEHDE U, Zisowsky J & Schlatter E. 2005. Cisplatin nephrotoxicity is critically mediated via the human organic cation transporter 2. Am J Pathol. 167: 1477-1484.
6)  Lanvers-Kaminsky C, Krefeld B, Dinnesen AG,. Deuster D, Seifert E, Würthwein G, JAEHDE U, Pieck A.C & Boos J. 2006. Continuous or repeated prolonged cisplatin infusions in children: A prospective study on ototoxicity, platinum concentrations, and standard serum parameters. Pediatr Blood Cancer. 47: 183-193.
7)  Warnke U, Rappel C, Meier H, Kloft C, Galanski M, Hartinger C.G, Keppler B.K & JAEHDE U. 2004. Analysis of platinum adducts with DNA nucleotides and nucleosides by capillary electrophoresis coupled to ESI-MS: indications of guanosine 5"-monophosphate O6-N7 chelation. ChemBioChem. 5: 1543-1549.
8)  Kloft C, Siegert W & JAEHDE U. 2003. Individualised dosing strategy for high-dose carboplatin in patients with germ cell cancer. Br J Cancer. 89: 787-794.
9)  Kloft C, Siegert W, Beyer J & JAEHDE U. 2002. Toxicity of high-dose carboplatin: Ultrafiltered and not total plasma pharmacokinetics is of clinical relevance. J Clin Pharmacol. 42: 762-773.

10)  Becker A, Scheuch E, Bode U & JAEHDE U. 2002. Simultaneous analysis of sulfur-containing excitatory amino acids using micellar electrokinetic chromatography with diode array and laser-induced fluorescence detection. Electrophoresis. 23: 2457-2464.

Forschungsschwerpunkte:

• Bedeutung der Transportproteine für Platin-Resistenz
• Intrazellulärer Transport von antitumor-wirksamen Platinkomplexen

Aktuelle Projekte:

• Intrazellulüre Lokalisierung der Kupfertransporter in Cisplatin-sensitiven und -resistenten Tumorzellen
• Beteiligung der Kupfertransporter an Aufnahme, Efflux und intazellulärer Sequestrierung von Platinkomplexen

Methoden/Modelle:

• (Konfokale) Fluoreszenzmikroskopie
• Zellkultur
• Atomabsorption-Spektrometrie

Geräte (zusätzlich zur Grundausstattung, Großgeräte):

Atomabsorption-Spektrometer

Kooperationspartner: Prof. Dr. Jan Reedijk, Universität Leiden, Niederlande

Publikationen:
1)  Komeda S, KALAYDA G.V, Lutz M, Spek A.L, Yamanaka Y, Sato T, Chikuma  M & Reedijk J. 2003. New isomeric azine-bridged dinuclear platinum(II) complexes circumvent cross-resistance to cisplatin. Journal of Medicinal Chemistry. 46. 7. 1210-1219.
2)  Jansen B.A.J, Wielaard P, KALAYDA G.V, Ferrari M, Molenaar C, Tanke H.J,  Brouwer J & Reedijk J. 2004. Dinuclear platinum complexes with N,N’-bis(aminoalkyl)-1,4-diaminoanthraquinones as linking ligands. Part I. Synthesis, cytotoxicity, and cellular studies in A2780 human ovarian carcinoma cells. Journal of Biological Inorganic Chemistry. 9. 4. 403-413.
3)  KALAYDA G.V, Jansen B.A.J, Molenaar C, Wielaard P, Tanke H.J & Reedijk J. 2004. Dinuclear platinum complexes with N,N’-bis(aminoalkyl)-1,4-diaminoanthraquinones as linking ligands. Part II. Cellular processing in A2780 cisplatin-resistant human ovarian carcinoma cells. New insights in the mechanism of resistance. Journal of Biological Inorganic Chemistry. 9. 4. 414-422 (highlighted on the cover of JBIC issues in 2005).
4)  KALADYA G.V, Jansen B.A.J, Wielaard P, Tanke H.J & Reedijk J. 2005. Dinuclear platinum anticancer complexes with fluorescent N,N’-bis(aminoalkyl)-1,4-diaminoanthra-quinones: cellular processing in two cisplatin resistant cell lines reflects the differences in their resistance profiles. Journal of Biological Inorganic Chemistry. 10. 305-315.
5)  KALADYA G.V, Zhang G, Abraham T, Tanke H.J & Reedijk J. 2005. Application of fluorescence microscopy for investigation of cellular distribution of dinuclear platinum anticancer drugs. Journal of Medicinal Chemistry. 48. 5191.
6)  KALADYA G.V, Fakih S, Bertram H, Ludwig T, Oberleithner H, Krebs B & Reedijk, J. 2006. Structure-toxicity relationships for different types of dinuclear platinum complexes. Journal of Inorganic Biochemistry. 100. 1332-1338.

Forschungsscherpunkt:

• Identifikation und molekulare Charakterisierung von Resistenzmechansimen gegenüber "targeted therapy" in Tumorerkrankungen

Aktuelle Projekte:

• Untersuchung des Einflusses von mutiertem RAS und weiteren Onkogenen auf das Ansprechen gegenüber EGFR-Antikörpertherapien in kolorektalen Karzinomen
• Identifikation neuer Resistenzmechanismen gegen EGFR-Antikörpertherapien in kolorektalen Karzinomen und Kopf-Hals-Tumoren
• Untersuchung des Einflusses von mutiertem RAS gegenüber immunvermittelten Effekten von Cetuximab in kolorektalem Karzinom

Methoden/Modelle:

• Gängige Molekulabiologischen Methoden, inkl. Gentransfer mittels Retro- und Lentiviren
• cDNA-Library-Screen zur Identifikation von Resistenzmechanismen
• In vitro und in vivo (Xenograft)-Tumormodelle

Geräte (zusätzlich zur Grundausstattung, Großgeräte): FACS, Lightcycler

Kooperationspartner:

Prof. Dr. Sven Brandau, Klinik für HNO, Uniklinik Essen

Publikationen:

1)  Breitenbuecher F, Markova B, KASPER S, Carius B, Stauder T, Böhmer F.D, Masson K, Rönnstrand L, Huber C, Kindler T & Fischer T. 2009. A novel molecular mechanism of primary resistance to FLT3-kinase inhibitors in AML. Blood. 113: 4063-73.

2)  KASPER S, Breitenbuecher F, Hoehn Y, Heidel F, Lipka D.B, Markova B, Huber C,

Kindler T & Fischer T. 2008. The kinase inhibitor LS104 induces apoptosis, enhances cytotoxic effects of chemotherapeutic drugs and is targeting the receptor tyrosine kinase FLT3 in acute myeloid leukemia. Leuk Res. 32: 1698-708.

3)  Lipka D.B, Hoffmann L.S, Heidel F, Markova B, Blum M.C, Breitenbuecher F, KASPER S, Kindler T, Levine R.L, Huber C, Fischer T. 2008. LS104, a non-ATP-competitive small-molecule inhibitor of JAK2, is potently inducing apoptosis in

JAK2V617F-positive cells. Mol Cancer Ther. 7: 1176-84.

4)  KASPER S, Kindler T, Sonnenschein S, Breitenbuecher F, Böhmer F.D, Huber C & Fischer T. 2007. Cross-inhibition of interferon-induced signals by GM-CSF through a

block in Stat1 activation. J Interferon Cytokine Res. 27: 947-59.

5)  KASPER S, Neurath M.F, Huber C, Theobald M & Scharrer I. 2007. Protein A immunoadsorption therapy for refractory, mitomycin C-associated thrombotic

microangiopathy. Transfusion. 47: 1263-7.

6)  Heidel F, Solem F.K, Breitenbuecher F, Lipka D.B, KASPER S, Thiede M.H, Brandts C, Serve H, Roesel J, Giles F, Feldman E, Ehninger G, Schiller G.J, Nimer S, Stone R.M, Wang Y, Kindler T, Cohen PS, Huber C & Fischer T. 2006. Clinical resistance to the kinase inhibitor PKC412 in acute myeloid leukemia by mutation of Asn-676 in the FLT3 tyrosine kinase domain. Blood. 107: 293-300.

7)  Kindler T, Breitenbuecher F, KASPER S, Estey E, Giles F, Feldman E, Ehninger G, Schiller G, Klimek V, Nimer S.D, Gratwohl A, Choudhary CR, Mueller-Tidow C, Serve H, Gschaidmeier H, Cohen PS, Huber C & Fischer T. 2005. Identification of a novel  activating mutation (Y842C) within the activation loop of FLT3 in patients with acute myeloid leukemia (AML). Blood. 105: 335-40.

8)  Kindler T, Breitenbuecher F, KASPER S, Stevens T, Carius B, Gschaidmeier H, Huber C & Fischer T. 2003. In BCR-ABL-positive cells, STAT-5 tyrosine-phosphorylation integrates signals induced by imatinib mesylate and Ara-C. Leukemia. 17: 999-1009.

Forschungsschwerpunkte:

• Resistenz von Tumoren gegen Platinkomplexe
• Signaltransduktion bei Tumoren
• Transporter für Platinkomplexe
• ATP Rezeptoren und Tumore

Aktuelle Projekte:

• Einfluss des WNT Signaltransduktionsweges auf die Chemosensitivität
• Wachstumsfaktor-Signalling und Chemosensitivität
• Rekombinante und physiologische Charakterisierung von Kupfertransportern in Bezug auf die Chemosensitivität
• Testung mariner Wirkstoffe auf Modulation der Chemosensitivität

Methoden/Modelle:

• Gynäkologische Tumorzelllinien verschiedener Chemosensitivität gegen Platinkomplexe
• Zytotoxizitäts- und Proliferationsassays
• Expressions- und proteinbiochemische Untersuchungen

Geräte (zusätzlich zur Grundausstattung, Großgeräte):

Microplatereader, Flow Cytometry

Kooperationspartner:

• Prof. Dr. U. Jaehde, Universität Bonn
• PD Dr. Hans-Dieter Royer, Dr. Niels Eckstein, Forschungszentrum CAESAR Bonn
• Prof. Dr. Peter Proksch, Universität Düsseldorf

Publikationen:
1)  Eckstein N, Servan K, Girard L, Cai D, von Jonquieres G, Jaehde U, KASSACK M.U, Gazdar A.F, Minna J.D & Royer H.D. 2008. EGFR-pathway analysis identifies amphiregulin as a key factor for cisplatin resistance of  human breast cancer cells. J Biological Chemistry. 283(2): 739-50.

2)  Mueller H, Klinkhammer W, Globisch C, KASSACK M.U, Pajeva I.K & Wiese M. 2007. New functional assay of P-glycoprotein activity using Hoechst 33342. Bioorg Med Chem. 15(23): 7470-9.

3)  Zisowsky J, Koegel S, Leyers S, Devarakonda K, KASSACK M.U, Osmak M & Jaehde U. 2007. Relevance of drug uptake and efflux for cisplatin sensitivity of tumor cells. Biochem Pharmacol. 73(2): 298-307.

4)  Jekerle V, KASSACK M.U, Reilly R.M, Wiese M & Piquette-Miller M. 2005. Functional comparison of single- and double-stranded mdr1 antisense oligodeoxynucleotides in human ovarian cancer cell lines. J Pharm Pharm Sci. 8(3): 516-27.

5)  KASSACK M.U & Stratenschulte C. 2005. Expression profile of copper transporters in sensitive and cisplatin/Oxaliplatin-resistant tumor cell lines. Int J Clin Pharmacol Therapeutics. 43(12): 597-8.

6)  Gosepath E.M, Weykam S, Wiese M & KASSACK M.U. 2005. Identification of new genes involved in cisplatin resistance and their expression profile in 18 human tumor cell lines. Int J Clin Pharmacol Therapeutics. 43(12): 579-80.

7)  Gosepath E.M, Weykam S, Gruenewald E, Ko Y, Wiese M & KASSACL M.U. 2004. Differential gene expression studies in cisplatin-sensitive versus cisplatin-resistant human cancer cell lines. Int J Clin Pharmacol Therapeutics. 42(11): 637-9.

8)  Müller H, KASSACK M.U & Wiese M. 2004. Comparison of the Usefulness of the MTT-, ATP-, and Calcein-Assays to Predict the Potency of Cytotoxic Agents in Various Human Cancer Cell Lines. J Biomol Screen. 9(6): 506-15.

A.o.Univ.-Prof. Dr. Robert Mader AKH Wien Universitätsklinik für Innere Medizin I Klinische Abteilung für Onkologie Währinger Gürtel 18-20 A-1090 Wien Telefon: +43 (0)1 40400-5466 Fax: +43 (0)1 40400-6081 eMail: robert.mader@meduniwien.ac.at Internet: http://www.meduniwien.ac.at/innere-med-1/onkologie/re_pharm.htm

Forschungsschwerpunkte:

• Tumorpharmakologie
• Molekulare Resistenz
• Drug Delivery

Aktuelle Projekte:

• Tumorspezifische Aktivierung von Suizidgenen im Kolonkarzinom
• Wirksamkeit der Kombination Epirubicin / Docetaxel in Abhängigkeit vom Her-2 Status beim Mammkarzinom in vitro
• Transfer von Doxorubicin und seiner Metaboliten in periphere mononukleäre Blutzellen unter Therapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin
• Interaktion rheumatologischer und onkologischer Zellsysteme in vitro
  Bakterienghosts als Advanced Drug Targeting System für die Onkologie
• Die regulatorische Rolle von miRNA in der Zytostatikaresistenz

Methoden/Modelle:

• In vitro Modelle
• Ko-Kulturen
• Chromatographische Systeme
• Klonieren und Transfezieren
• Expressionssysteme inkl. Adenoviren
• PCR
• Blotten, ...

Geräte (zusätzlich zur Grundausstattung, Großgeräte): FACS-Sorter

Kooperationspartner:

• Georg Krupitza, Inst. für Pathologie, MUW
• Wolfgang Schmidt, Zentrum für Anatomie und Zellbiologie, MUW
• Werner Lubitz, Universität Wien
• Johannes Grillari und Matthias Wieser, Universität für Bodenkutlur Wien
• Ioannis Tentes, Demokritus Universität von Thrakien
• Abraham Hochberg und Patricia Ohana, Hebrew University of Jerusalem

Publikationen:
1)  Saiko P, Horvath Z, Illmer C, Madlener S, Bauer W, Hoechtl T, Erlach N, Grusch M, Krupitza G, MADER R, Jaeger W, Schott H, Agarwal RP, Fritzer-Szekeres M & Szekeres T. 2005. Cytotoxic effects of novel amphiphilic dimers consisting of 5-fluorodeoxyuridine and arabinofuranosylcytosine in cross-resistant H9 human lymphoma cells. Leukemia Research 29: 785-791.
2)  Bartsch R, Wenzel C, Pluschnig U, Hussian D, Sevelda U, Altorjai G, Locker GJ, MADER R, Zielinski C.C & Steger G.G. 2006. Prognostic value of monitoring tumour markers CA 15-3 and CEA during fulvestrant treatment. BMC Cancer 6: 81.
3)  Maier S, Strasser S, Saiko P, Leisser C, Sasgary S, Grusch M, Madlener S, Bader Y, Hartmann J, Schott H, MADER R, Szekeres T, Fritzer-Szekeres M & Krupitza G. 2006. Analysis of mechanism contributing to Ara-c mediated chemoresistance and re-establishment of drug sensitivity by the novel heterodinucleoside phosphate 5-FdUrd-ara-C. Apoptosis 11: 427-440.
4)  Strasser S, Maier S, Leisser C, Saiko P, Madlener S, Bader Y, Bernhaus A, Gueorguieva M, Richter S, MADER R, Wesierska-Gadek J, Schott H, Szekeres T, Fritzer-Szekeres M & Krupitza G. 2006. 5-FdUrd-araC heterodinucleoside re-establsishes sensitivity in 5-FdUrd and Ara-C resistant MCF-7 breast cancer cells overexpressing ErbB2. Differentiation 74: 488-498.
5)  Mahnik S.N, Lenz K, Weissenbacher N, MADER R & Fuerhacker M. 2007. Fate of 5-fluorouarcil, doxorubicin, epirubicin, and daunorubicin on hospital waste water and their eliminiation by activated sludge and treatment on a membrane-bio-reactor system. Chemosphere 66: 30-37.
6) Bartsch R, Steger G.G, Forstner B, Wenzel C, Pluschnig U, Rizovski B, Altorjai G, Zielinski C.C & MADER R. 2007. Expression of thymidine phosphorylase in peripheral blood cells of breast cancer patients is not increased by paclitaxel. BMC Clinical Pharmacology 7: 7.
7)  Bartsch R, Wenzel C, Altorjai G, Pluschnig U, Rudas M, MADER R, Gnant M, Zielinski C.C & Steger G.G. 2007. Capecitabine and trastuzumab in heavily preatreated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 25: 3853-3858.
8)  Bartsch R,  Wenzel C, Altorjai G, Pluschnig U, MADER R, Gnant M, Jakesz R, Rudas M, Zielinski C.C &Steger G.G. 2007. Her2 and progesterone receptor status are not predictive of response to fulvestrant treatment. Clin Cancer Res 13: 4435-4439.
9)  Schmidt W.M, Sedivy R, Forstner B, Steger G.G, Zöchbauer-Müller S & MADER R. 2007. Progressive up-regulation of genes encoding DNA methyltransferases in the colorectal adenoma-carcinoma sequence. Mol Carcinogenesis 46: 766-772.
10)  Schönau K, Steger G.G & MADER R. 2007. Angiogenic activity of naive and 5-fluorouracil resistant colon carcinoma in vitro. Cancer Letters 257: 73-78.

Forschungsschwerpunkte:

• Mechanismen von Nebenwirkungen im Rahmen der Tumortherapie
• Mechanismen der Resistenzentstehung
• Bedeutung von Transportproteinen der ABCC-Familie
• Bedeutung der EGFR-abhängigen Signalaktivierung

Aktuelle Projekte:

• Charakterisierung des EGFR-Adaptorproteinmusters unter Doxorubicin
• Epigenetische Regulation von Transportproteinen der ABCC-Familie
• Bedeutung von Transportproteinen bei der Differenzierung peripherer Blutzellen

Methoden/Modelle:

MRP4 knockout Mausmodell

Geräte (zusätzlich zur Grundausstattung, Großgeräte): Mehrfarbendurchflusszytometer

Kooperationspartner:

• Gary Kruh, University of Illinois Chicago Cancer Center, USA
• Charlotte Kloft, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

Publikationen:

1)  Hammer E, Bien S, Gesell Salazar M, Steil L, Scharf C, Hildebrandt P, Schroeder H.W, Kroemer H.K, Völker U & RITTER C.A. 2010. Proteomic analysis of doxorubicin induced changes in the proteome of HepG2 cells combining 2D-DIGE and LC-MS/MS approaches. Proteomics, 10 (1): 99-114.

2)  Oevermann L, Scheitz J, Starke K, Köck K, Kiefer T, Doelken G, Nießen J, Greinacher A, Siegmund W, Zygmunt M, Kroemer H.K, Jedlitschky G & RITTER C.A. 2009. Hematopoietic stem cell differentiation affects expression and function of MRP4 (ABCC4), a transport protein for signaling molecules and drugs. Int. J. Cancer, 124 (10): 2303-2311.

3)  Guo Y, Köck K, RITTER C.A, Chen Z-S, Grube M, Jedlitschky G, Illmer T, Ayres M, Beck J.F, Siegmund W, Ehninger G, Gandhi V, Kroemer H.K, Kruh G & Schaich M. 2009. Expression of ABCC type nucleotide exporters in blasts of adult acute myeloid leukaemia: relation to long term survival. Clin. Cancer Res. 15 (5): 1762-1769.

4)  Bien S, Riad A, RITTER C.A, Gratz M, Olshausen F, Ciecholewski S, Grube M, Westermann D, Krieg T, Felix S.B, Staudt A, Schultheiss H-P, Ewert R, Völker U, Tschöpe C & Kroemer H.K. 2007. The endothelin receptor blocker bosentan inhibits doxorubicin-induced cardiomyopathy. Cancer Res. 67 (21): 10428-10435.

5)  RITTER C.A, Perez-Torres M, Rinehart C, Guix M, Dugger T, Engelman J.A & Arteaga C.L. 2007. Human breast cancer cells selected for resistance to trastuzumab in vivo overexpress EGFR and ErbB ligands and remain dependent on the ErbB receptor network. Clin. Cancer Res. 13 (16): 4909-4919.

Forschungsschwerpunkte:

• Synthese neuer Organometallverbindungen für die Krebstherapie.

Aktuelle Projekte:

• Titanocene Y: Chemotherapie gegen fortgeschrittenen Nierenkrebs

Methoden/Modelle:

• Synthese

Kooperationspartner:

• Dr. I. Fichtner
• Prof. H. H. Fiebig
• Prof. A.-R. Hanauske

Publikationen: 

1)  Fichtner I, Bannon J, O’Neill A, Pampillón C , Sweeney N.J, Strohfeldt K,  Watson R.W.G, TACKE M & Mc Gee M.M. 2007. Substituted Titanocenes Induce Caspase-dependent Apoptosis in Human Epidermoid Carcinoma Cells In Vitro and Exhibit Anti-tumour Activity In Vivo. Brit. J. Cancer. 97: 1234 - 1241.

2)  Strohfeldt K, Müller-Bunz H, Pampillón C & TACKE M. 2007. Proliferative and Antiproliferative Effects in Substituted Titanocene Anticancer Drugs. Trans. Met. Chem. 32: 971 - 980.

3)  Hogan M, Claffey J, Pampillón C, Watson R.W.G & TACKE. 2007. Synthesis and Cytotoxicity Studies of New Dimethylamino-Functionalised and Azole-Substituted Titanocene Anti-Cancer Drugs. Organometallics. 26: 2501 - 2506.

4)  Pampillón C, Sweeney N.J, Strohfeldt K & TACKE M. 2007. Synthesis and Cytotoxicity Studies of New Dimethylamino-Functionalised and Heteroaryl-Substituted Titanocene Anti-Cancer Drugs. J. Organomet. Chem. 692: 2153-2159.

5)  Oberschmidt O, Hanauske A-R, Pampillón C, Strohfeldt K, Sweeney N.J & TACKE M. 2007. Activity of Titanocene Y against Tumor Colony Forming Units. Anti-Cancer Drugs. 18: 317 - 321.

6)  Beckhove P, Hanauske A-R, Oberschmidt O, Pampillón C, Schirrmacher V, Sweeney N.J, Strohfeldt K & TACKE M. 2007. Antitumor Activity of Titanocene Y in Freshly Explanted Human Breast Tumors and in Xenografted MCF-7 Tumors in Mice. Anti-Cancer Drugs. 18: 311-315.

7)  Fichtner I, Pampillón C, Sweeney N.J, Strohfeldt K &m TACKE M. 2006. Antitumor Activity of Titanocene Y in Xenografted Caki-1 Tumors in Mice. Anti-Cancer Drugs. 17: 333 - 336.

8)  Kelter G, Sweeney N.J, Strohfeldt K, Fiebig H-H & TACKE M. 2005. In Vitro Anti-Tumor Activity of Bridged and Unbridged Benzyl-Substituted Titanocenes. Anti-Cancer Drugs. 16: 1091-1098.

9)  Oberschmidt O, Hanauske A-R, Rehmann F-J.K, Strohfeldt K, Sweeney N.J & TACKE M. 2005. Activity of [1,2-di(cyclopentadienyl)-1,2-di(p-N,N-dimethylaminophenyl)-ethanediyl] titanium dichloride against Tumor Colony Forming Units. Anti-Cancer Drugs. 16: 1071-1073.

10)  Sweeney N.J, Mendoza O, Müller-Bunz H, Pampillón C, Rehmann F-J.K,  Strohfeldt K & TACKE M. 2005. Novel Benzyl Substituted Titanocene Anti-Cancer Drugs. J. Organomet. Chem. 690: 4537-4544.

Forschungsschwerpunkte:

• Retrovirale Oncogenese
• Tumorimmunologie
• Vakzine Entwicklung

Aktuelle Projekte:

• Immunmodulation bei leukämogener retroviraler Infektion
• Immunantwortskopplung unspezifisch-spezifisch

Methoden/Modelle:

• Murines Friend Virus Modell
• Murines LCM Virus Modell

Geräte (zusätzlich zur Grundausstattung, Großgeräte): BD LSR II

Kooperationspartner:

• Institut für Virologie, Essen

Forschungsschwerpunkte:

• Optimierung, von Wirkstoffsystemen, insbesondere durch Verkapselung
• Entwicklung liposomaler Formulierungen
• Metastasierung
• Pharmakologische Charakterisierung von Wirkstoffen

Aktuelle Projekte:

• Hemmung der Metastasierung
• Überwindung der Blut-Hirn-Schranke

Methoden/Modelle:

• Liposomale Techniken
• In vitro und in vivo Tumormodelle

Geräte (zusätzlich zur Grundausstattung, Großgeräte):

HPTLC, Coulter PCS Gerät (N5)

Kooperationspartner:

• Jozef Stefan Institute Ljubljana

Publikationen: 
1)  ZEISIG R, Koklic T, Wiesner B, Fichtner I & Sentjurc M. 2007. Increase in fluidity in the membrane of MT3 breast cancer cells correlates with enhanced cell adhesion in vitro and increased lung metastasis in NOD/SCID mice.
Arch Biochem Biophys. 459: 98-106. (Epub 2006 Oct 18).

2)  Keil C, ZEISIG R & Fichtner I. 2005. Effect of surface modified liposomes on the aggregation of platelets and tumor cells. Thromb. Haemost. 94: 404-11.

3)  ZEISIG R, Stahn R, Wenzel K, Behrens D & Fichtner I. 2004. Effect of sialyl Lewis X-glycoliposomes on the inhibition of E-selectin-mediated tumour cell adhesion in vitro. Biochim Biophys Acta. 1660: 31-40.

4)  Fichtner I, Becker M, ZEISIG R & Sommer A. 2004. In vivo models for endocrine-dependent breast carcinomas: special considerations of clinical relevance. Eur J Cancer. 40: 845-51.

5) ZEISIG R, Ruckerl D & Fichtner I. 2004. Reduction of tamoxifen resistance in human breast carcinomas by tamoxifen-containing liposomes in vivo. Anticancer Drugs. 15: 707-14.

6)  ZEISIG R, Ress A, Fichtner I & Walther W. 2003. Lipoplexes with alkylphospholipid as new helper lipid for efficient in vitro and in vivo gene transfer in tumor therapy. Cancer Gene Ther. 10: 302-11.

7)  Fichtner I, Reszka R, Arndt D & ZEISIG R. 2003. Animal experiments-an essential component for the development of liposomal anticancer agents. J Liposome Res. 13: 9-15.

8)  ZEISIG R, Stahn R & Fichtner I. 2002. Inhibition of carbohydrate mediated cell adhesion by liposomes as a possible [correction of possibile] way to prevent tumour metastasis. Cell Mol Biol-Lett. 7: 270-1.

9)  ZEISIG R, Müller K, Maurer N, Arndt D & Fahr A. 2001. The composition-dependent presence of free (micellar) alkylphospholipid in liposomal formulations of octadecyl-1,1-dimethyl-piperidino-4-yl-phosphate affects its cytotoxic activity in vitro. J Membr Biol. 182: 61-9.

10)  Arndt D, ZEISIG R, Fichtner I, Teppke A.D & Fahr A. 1999. Pharmacokinetics of sterically stabilized hexadecylphosphocholine liposomes versus conventional liposomes and free hexadecylphosphocholine in tumor-free and human breast carcinoma bearing mice. Breast Cancer Res Treat. 58: 71-80.